Загрязняющие вещества как пусковой механизм эндокринных расстройств и хронических заболеваний

Аминокислоты в профилактике и терапии

Клаус Шульте-Уббинг, Мартин Ланденбергер, Флориан Пфаб, Лиана Анталь

Резюме

Пестициды, тяжелые металлы, пластификаторы, вредные вещества табачного дыма и прочие вещества действуют как эндокринные разрушители и могут способствовать хроническим заболеваниям и росту опухолей, а также ускорять процессы старения тканей. Аминокислоты способны противодействовать опухолевым процессам, положительно влиять на факторы нейрохимической устойчивости и факторы центральной нервной системы, предотвращают инсулинорезистентность и, следовательно, диабет. Достаточный запас аминокислот также необходим для детоксикации липофильных субстратов, которые подлежат удалению в обязательном порядке. Эндокринные разрушители могут повредить иммунологические и неврологические регуляторные цепи, существенно повлиять на метаболизм аминокислот и привети к заметному увеличению потребности в аминокислотах. Целенаправленное индивидуальное лабораторно-контролируемое потребление аминокислот может быть эффективным терапевтическим элементом в прикладной профилактической медицине.

Рис. 1. Предполагается, что пластиковые бутылки содержат пластификаторы. Как эндокринные разрушители, они, в свою очередь, могут способствовать развитию заболеваний.

Эндокринные нарушения

Все чаще исследования показывают, что ряд загрязняющих веществ действуют как эндокринные разрушители и потому могут являться причиной или пусковым механизмом хронических заболеваний.Они могут, например, вызывать или способствовать возникновению и росту различных опухолей, например рака молочной железы.Многие эндокринные разрушители могут способствовать патологическому преобладанию эстрогенов (особенно эстрона и эстрадиола), патологической резистентности к прогестерону или дефициту прогестерона, а также резистентности к инсулину.Разрушителями бывают также так называемые ксено- и металлоэстрогены [1].

Эндокринные разрушители могут накапливаться в животных жирах (через пищевую цепь, ихповышенное содержание в мясе и рыбе) и нарушать гормональный цикл.Могут поражаться(первично и вторично) яичники, гипофиз, гипоталамус, а также щитовидная железа и надпочечники. Многие пестициды также могут действовать как эндокринные разрушители. Они обладают разной эстрогенной активностью (ELA, эстрогеноподобная активность):

  • Хлорорганические соединения: ELA ++
  • Дихлордифенилдихлорэтен, фенциклидин, гексахлорбензол, гексахлоран: ELA +++
  • Полихлорированные дифенилы: ELA ++
  • Тяжелые металлы: ELA +++ [2][3] [4].

Многие эндокринные разрушители выделяются и вдыхаются во время курения и пассивного курения, такие как формальдегид, бензпирен, бензантрацен, винилхлорид, конденсаты, анилин, кадмий и никель [5].

Избыток липидов и углеводов может привести к увеличению жировых отложений и, следовательно, к повышенному образованию эстрадиола и эстрона за счет снижения липолиза и резистентности к инсулину, при этом сахара превращаются в жиры, а жиры, в свою очередь, превращаются в эстрогены [6].

Эндокринные разрушители,особенно токсичные тяжелые металлы (ртуть, свинец, кадмий, никель, таллий и т. д.), могут влиять на различные метаболические пути, такие как[2][3] [4]

  • гидроксилирование, в частности, полициклических ароматических соединений и диоксинов (I),
  • гидроксилирование растительных токсинов, пестицидов, фармацевтических препаратов (IIA — IIH),
  • гидроксилирование стероидных гормонов и ксенобиотиков (III),
  • биосинтез стероидных гормонов: 11-β-гидроксилирование,
  • синтез прегненолона (XI, митохондрии),
  • 17-α-гидроксилирование стероидов (XVII),
  • ароматизация андрогенов в эстрогены (XIX),
  • 21-гидроксилирование стероидов С-21, особенно прогестерона, 17-α-гидрокси-прогестерона и 11-β-17-α-дигидроксипрогестерона (XXI, митохондрии).

Благодаря этим механизмам эндокринные разрушители, особенно тяжелые металлы (ртуть, свинец, кадмий, никель, таллийи др.), могут значительно увеличить риск возникновения или роста рака молочной железы,яичников и матки [9][7].

Был продемонстрирован ряд синергетических эффектов между тяжелыми металлами и пластификаторами.Таким образом, пластификаторы, в частности фталаты, значительно повышают риск возникновения или роста рака молочной железы, яичников и матки.Об этом свидетельствует, в частности, масштабное мексиканское исследование [10].

Значимость аминокислот

Из прикладной эндокринологии и нейроэндокринологии известно, насколько важны соответствующие аминокислоты для бесперебойной работы эндокринной и нейроэндокринной системы регуляции.

Эндокринные системы регуляции

Аминокислоты частично ответственны за обеспечение гармоничного взаимодействия исполнительных эндокринных органов и систем органов, таких как щитовидная железа, паращитовидная железа, яичники / яички, кора надпочечников и поджелудочная железа, контролируемых вышестоящими эндокринными органами и системами органов (гипофиз, таламус, гипоталамус, кора головного мозга и т. д.). В дополнение к ряду аминокислот для правильного функционирования необходимы надлежащим образом функционирующие ферментные системыи достаточное количество витаминов и жирных кислот[11].

Неврологическиесистемырегуляции

Аминокислоты, особенно ароматические аминокислоты, могут оказывать благоприятное влияние на ряд факторов нейрохимической устойчивости и центральной нервной системы.Они важны для способности запоминать, думать, концентрироваться и справляться со стрессом.Аминокислоты также вызывают важные анксиолитические эффекты: они могут оказывать благотворное влияние на метаболизм серотонина, мелатонина и ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). Замена аминокислот также может быть важна для профилактики и лечения депрессии, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера[12][13].

Кроме того, Фишер сообщает, что фенилаланин может оказывать антидепрессивное действие при приеме по 100–200 мг несколько раз в день между приемами пищи[24][25].

Возможными подходами к лечению депрессии являются, помимо фенилаланина и тирозина, прием витамина D3 в количестве нескольких тысяч МЕ/сут, так что достигаются высоконормальные уровни витамина D3 в сыворотке.Депрессивные расстройства могут возникать, в частности, часто при гипотиреозе и болезни Хашимото, при гипофункции надпочечников и / или при гипофункцииполовых желез[26][27].

При должным образом обнаруженном дефиците лабораторно контролируемое замещение тироксина (утром), дегидроэпиандростерона (DHEA, утром), кортизола, эстриола (утром) и/или натурального прогестерона (вечером) может часто быстро и эффективно уменьшить или даже устранить депрессивное расстройство [26][28][29][30][31].

Деменция

Ежегодно в мире регистрируется около 10 миллионов новых случаев деменции. В США от него страдают более 5 миллионов человек, а в Германии около 1,5 миллиона человек живут с деменцией. Каждые 72 секунды возникает новый случай болезни Альцгеймера. Ожидается, что к 2050 году их число вырастет примерно до 3–4 миллионов. Недостаток важных аминокислот может усилить риск развития деменции [14].

Аминокислоты и инсулиновая резистентность

Контролируемое лабораторией индивидуальное целевое потребление аминокислот может решительно предотвратить резистентность к инсулину и, следовательно, диабет II типа. Этоважно для профилактики и лечения метаболического синдрома. Особое значение здесь имеют, в частности, аргинин и карнитин[15][16][17][18][19][20].

Из патофизиологии давно известно, что резистентность к инсулину может возникнуть, когда клеточная строма насыщена глюкозой, и инсулин больше не может вводить глюкозу в клетки, максимально насыщенные глюкозой. Данный вывод неоднократно продемонстрировали различные научные рабочие группы, в том числе группы, возглавляемые Басом Тойсинком и др. еще в конце 1990-х гг. [21].

Напротив, избыток адреналина может привести к увеличению мобилизации глюкозы из депо, что может снизить резистентность к инсулину. Этот принцип используется в программах спорта и упражнений для диабетиков (слоган: «убегай от диабета») [22].

Ван и др. обнаружили 12-летний ранний маркер диабета. Мужчины, у которых в начале периода наблюдения были изменены уровни ароматических аминокислот и аминокислот с разветвленной цепью, чаще всего заболевали сахарным диабетом II типа через 12 лет[23].

Синдром надпочечниковой недостаточности

В дополнение к дефициту аминокислот очень часто одновременно может наблюдаться (обычно в легкой форме) синдром надпочечниковой недостаточности. Выраженная форма синдрома надпочечниковой недостаточности известна как болезнь Аддисона[32][33].

Ряд научных исследований показывают, что DHEA (дегидроэпиандростерон) несправедливо называют «гормоном образа жизни». Лабораторно контролируемое замещение DHEA может быть важно для поддержания функций мозга, профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, ферментного, жирового и белкового обмена, профилактики и борьбы с воспалением, иммунной системы и т.д.[34].

Дефицит DHEA может иметь следующие эффекты:

  • снижение функций мозга,
  • депрессии,
  • нарушения жирового обмена, сахарный диабет (особенно II типа),
  • сердечно-сосудистые заболевания,
  • иммунодефицитная слабость,
  • хронические инфекции[34].

Постоянно низкий уровеньDHEA может сопровождаться снижением энергии и жизненных сил, а также ускорением процесса старения, повышенным риском иммунодефицита, связанного с частыми инфекциями, увеличением числа аутоиммунных заболеваний и повышенным риском злокачественных новообразований.Известно, что у пациентов с более высоким уровнем дистресса уровень DHEA значительно ниже.Поэтому DHEA также называют «антистрессовым гормоном»[35][36].

В дополнение к лабораторно контролируемому замещению DHEA, лабораторно контролируемое аминокислотное замещение также необходимо для многих функций мозга. Аминокислоты и DHEA могут активировать метаболизм мозга и важны для дифференциации нервных клеток. В мозге можно найти более высокие концентрации DHEA, чем в сыворотке (сыворотке крови).Пациенты с болезнью Альцгеймера и с болезнью Паркинсона имеют значительно более низкие показатели DHEA и значительно более низкие показатели незаменимых аминокислот как в сыворотке (сыворотке крови), так и в головном мозге, чем здоровые пациенты того же возраста [37][38].

Еще в конце 1990-х годов плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование показало, что длительный прием DHEA и аминокислотных добавок улучшает настроение и снижает депрессию[39].Многие исследования показывают, что, в частности, распад сыворотки холестерина ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и других липидов сыворотки может быть улучшен с помощью лабораторно контролируемого введения DHEA и замещения аминокислот.Особенно у женщин это позволяет быстрее добиться терапевтически желаемого снижения холестерина ЛПНП и триглицеридов[40].

Эксперименты на животных показали, что у крыс, получавших DHEA, наблюдался значительно более эффективный липолиз и метаболизм белка, чем у контрольных животных[41].

Ряд исследований показывает, что лабораторно контролируемое замещение DHEA, а также аминокислот, может значительно снизить риск развития диабета.У диабетиков уровень DHEA и аминокислот в сыворотке крови часто значительно ниже, чем у здоровых людей.В ходе лабораторно контролируемого замещения DHEA и аминокислот обычно улучшается инсулиновый и липидный метаболизм.Результаты очень хорошие[40].В дополнение к лабораторному контролю всегда необходимо учитывать индивидуальное замещение.

Дисфункция гонад (половые железы, репродуктивные железы)

В дополнение к целенаправленной лабораторно-контролируемой аминокислотной замене особое значение может иметь выяснение и, при необходимости, терапия дисфункции гонад.Помимо дефицита аминокислот, в то же время у женщин также наблюдается одновременный дефицит прогестерона и / или эстрадиола / эстриола, а у мужчин — дефицит андрогенов или сдвиг андрогенов. В первую очередь это касается женщин и мужчин в период обычной менопаузы.Все чаще преждевременная менопауза возникает и у молодых женщин и мужчин.Это часто может быть связано с дефицитом аминокислот, дисфункцией надпочечников и гонад[42][43].

Так, женщинамможет быть полезна и необходима лабораторно контролируемая замена эстрадиола или эстриола, прогестерона, возможно также прегненолона и т. д., а мужчинам–соответствующих андрогенов или предшественников андрогенов[42].

Эстрогены, а также естественный прогестерон имеют важные нейробиологические эффекты. Они:

  • влияют на нейротрансмиттеры (повышение серотонина, дофамина, катехоламинов и др.),
  • может оказывать антиоксидантное действие,
  • защищают нейроны, шванновские клетки и сосуды головного мозга,
  • в частности, снижают выработку β-амилоида,
  • улучшают расщепление белка-предшественника амилоида,
  • обладают противовоспалительным действием и
  • способствуют увеличению церебральной перфузии (опосредованнойпростациклином и оксидом азота)[44][45][46].

Лабораторно-контролируемая заместительная гормональная терапия может значительно снизить относительный риск развития болезни Альцгеймера[47].

В дополнение к лабораторно-контролируемому замещению гонадных гормонов особенно важным может быть также лабораторно-контролируемое замещение серотонина. Достаточное количество серотонина важно в центральной нервной системе, среди прочего для всех функций нейротрансмиттеров (в серотонинергических нейронах) и для всей симпатической / парасимпатической системы. Без достаточного количества серотонина нейрогенез и регенерация нейронов в центральной нервной системеневозможны. Хронический дефицит серотонина может быстро привести к нейродегенерации. Для профилактики и терапии может быть целесообразным лабораторно контролируемое введение предшественников серотонина (растительного или синтетического) (например, 5-триптофана, 5-HTP, экстрактов Griffoniasimplicifolia) [48][49][50].

В этом контексте также может иметь значение лабораторно контролируемое введение витаминов группы В и фолиевой кислоты, а также измерение уровня гомоцистеина в сыворотке крови, поскольку повышенный уровень гомоцистеина связан со значительно повышенным риском болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.При гипергомоцистеинемии также может быть очень важно целенаправленное лабораторное контролируемое замещение аминокислот [51].

Значение аминокислот для детоксикации I/II фазы

Детоксикация липофильных субстратов, которые необходимо устранить, зависит от наличия достаточного количества аминокислот. К таким липофильным веществам относятся гормоны, витамины, липофильные клеточные структуры, аммиак, индолы, скатол, различные сероводородные соединения, а также различные инкорпорированные химические вещества окружающей среды, эндокринные разрушители и металлы. Полифенолы, фосфолипиды и аминокислоты с разветвленной цепью в некоторой степени могут обеспечивать синхронизацию I фазы (замедление реакции отравления путем окисления, восстановления или галогенирования) и ускорение сопряжения II фазы при условии наличия достаточного количества растворимых в воде конъюгатов[53][54].

Важными конъюгаторами являются, в частности, восстановленный глутатион (GSH), глюкуроновая кислота, аденозинтрифосфат, метилдонаторы, различные полифенолы и, в частности, различные аминокислоты.Выведен также ряд диетических источников. С точки зрения экологической медицины особенно подходят различные виды фруктов, овощей и трав [53]. Менее подходящими с точки зрения токсикологии являются сыворотка (коровья, козья и овечья), мясо и рыба. Дело в том, что липофильные эндокринные разрушители накапливаются в животных жирах (через пищевую цепь, особенно в мясе и рыбе) и, в первую очередь и во вторую очередь нарушают работу яичников, гипофиза, гипоталамуса, а также щитовидной железы и надпочечников. Избыток липидов и углеводов приводит к увеличению жировых отложений за счет снижения липолиза и резистентности к инсулину и, следовательно, к увеличению образования эстрадиола и эстрона. Сахара превращаются в жиры, а жиры, в свою очередь, в эстрогены[55][53].

Метаболизм глюкозы

Инсулин транспортирует пищевую глюкозу в клетки, где она откладывается и при необходимости мобилизуется и метаболизируется оттуда. Адреналин по требованию мобилизует накопленную глюкозу из клеточных запасов для получения энергии. Если аминокислоты с разветвленной цепью попадают в сыворотку, они могут способствовать увеличению выделения инсулина. И наоборот, инсулин также может ускорить поглощение аминокислот клетками, особенно мышечными. Повышенные концентрации инсулина после приема аминокислот не сопровождаются заметным снижением концентрации глюкозы в сыворотке крови. Напротив, достаточное количество инсулина обеспечивает эффективное проникновение в клеткиаминокислот с разветвленной цепью. Таким образом, лабораторно контролируемое индивидуальное целевое потребление аминокислот с разветвленной цепью может помочь предотвратить диабет II типа и иметь важное значение для профилактики и лечения метаболического синдрома. Особое значение здесь имеют, прежде всего, аргинин и карнитин[15][56][57][18][19][20][58].

Важность аминокислот с точки зрения эндокринных разрушителей

На протяжении всей жизни мы потребляем различные потенциально аллергенные и потенциально токсичные вещества. Эндокринных разрушителей становится всё больше. Особенно проблематичными являются фталаты, которые могут нарушать и блокировать не только гормональный цикл, но и метаболизм аминокислот[59][60].

Все мы принимаем фталаты с пищей каждый день: мясо, рыба, сыр, колбаса, сливочное масло и т.д. в основном упакованы в пластики, содержащие фталаты. Таким образом, микро- и наночастицы могут попадать в пищу.Фталаты накапливаются в животных жирах. Молоко и молочные продукты (сыр и масло), рыба, мясо (свинина, телятина, говядина) и дичь часто содержат большое количество фталатов. Спирт может действовать как растворитель и усиливать действие фталата[61][62][63].

Фталаты могут нарушать иммунологические и неврологические гормональные циклы и особенно влиять на метаболизм аминокислот. Среди прочего это приводит к преждевременной дегенерации нервов, мышц, хрящей, сухожилий, кожи и соединительной ткани в процессе старения. Это сопровождается значительно возросшей потребностью в аминокислотах.Другими токсичными веществами и эндокринными нарушителями, которые также могут нарушать метаболизм аминокислот и тем самым ускорять процесс старения, являются, в частности, искусственные полициклические соединения мускуса, производные нитромускуса, парабены, соединения полиэтиленгликоля (ПЭГ), азокрасители, производные формальдегида, соединения атранола, хлоратранола или феноксиэтанола, соединения толуола, различные остатки пестицидов.В этом контексте особенно проблематичным является оспариваемый глифосат, который сегодня широко обсуждается. Различные токсичные тяжелые металлы (ртуть, мышьяк, кадмий, свинец, таллий и др.) и легкие металлы (алюминий и др.) накапливаются преимущественно в жировой ткани и могут, среди прочего, нарушать гормональный, иммунный и аминокислотный обмен[60][64].

Фталаты могут образовывать комплексы с этими фталатными металлами при наличии металлов (алюминий!).Они также блокируют метаболизм аминокислот.В литературе имеются данные о возможных синергетических токсических эффектах и разрушающих работу эндокринной системы эффектах фталатов, бисфенола А и металлов (тяжелых металлов, в частности свинца, кадмия, ртути, а также легких металлов, в частности алюминия)[10][65].

Все эти эндокринные разрушители могут нарушить метаболизм аминокислот и привести к значительному увеличению потребности в аминокислотах.Согласно Тальбергу, ряд онкологических заболеваний может привести к типичному дефициту аминокислот. Тальберг обнаружил при лейкемии дефицит лейцина, изолейцина, валина, аланина, а также дефицит лейцина, аланина, серина, глутамина и глицина при лимфомах. По словамТальберга, карцинома предстательной железы связана с дефицитом аргинина, аспарагина, лизина, глутамина, глицина и гистидина[66]. Также было доказано, что у пациентов с опухолями значительно выше потребность в аминокислотах, что, безусловно, также связано с увеличением числа вездесущих эндокринных разрушителей, упомянутых выше[60].

Литература

[1]JennrichP. SchwermetalleundKrebs, Auswirkungenbisherwenigbeachtet. Co Med 2008; 7: 1–5

[2] Liu et al. Evaluation of estrogenic activity of plant extracts for the potential treatment of menopausal symptoms. J. Agric Food Chem 2001; 49: 2472–2479

[3] Laden F, Ishibe et al. Polychlorinated biphenyls and breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11 (12): 1560–1565

[4]Saintot M, Malaveille et al. Interaction between genetic polymorphism of cytochrome P450 and environmental pollutants in breast cancer risk. Eur J Cancer Prev 2004; 13 (1): 83–86

[5]Seidel HJ. Klinische Umweltmedizin; Achen: Shaker; 2005

[6]Darbre PD. Environmental oestrogens, cosmetics and breastcancer; Clin Endocrinol Metabol 2006; 20 (1): 121–143

[7] Birnbaum LS, Fenton SE. Cancer and developmental exposure to endocrine disruptors. Environ Health Perspect 2003; 111 (4): 389–394

[8]Schulte-Uebbing C. Schwermetall-Metabolismus bei Endokrinologischen Krankheiten. Workshop, Ärztegesellschaft für Klinische Metalltoxikologie. Frankfurt, 2009-3-09

[9] Davis DL, Bradlow HL, Wolff M et al. Xenoestrogens as preventable causes of breast cancer. Environ Health Perspect 1993; 101 (5): 372–377

[10] López-Carrillo L, Hernández-Ramírez RU, Calafat AM et al. Exposure to Phthalates and Breast Cancer Risk in Northern Mexico. Environ Health Perspect 2010; 118: 539–544

[11]Shlomo, Melmed, Kenneth et al., Hrsg. Williams Textbook of Endocrinology, 13th ed. Elsevier; 2015

[12]Hibbeler B. Demenz: Weltweit fast zehn Millionen Neuerkrankungen, DtschArztebl 2015; 112 (37): A-1470

[13]Monsell SE, Kukull WA, Roher AE et al. Characterizing Apolipoprotein E ε4 Carriers and Noncarriers With the Clinical Diagnosis of Mild to Moderate Alzheimer Dementia and Minimal β-Amyloid Peptide Plaques; JAMA Neurol 2015; 72: 1124–1131

[14]Willix RD, Barber MJ. Update on Alzheimer’s Disease; Medscape 2007

[15] Krishna Mohan I, Das UN. Effect of L-arginine-nitric oxide system on chemical-induced diabetes mellitus. Free Radical Biology and Medicine 1998; 25 (7): 757–765

[16]Piatti PM, Monti LD, Valsecchi G et al. Long-term oral L-arginine administration improves peripheral and hepatic insulin sensitivity in type 2 diabetic patients; Diabetes Care 2001; 24 (5): 875–880

[17] Hoang HH, Padgham SV, Meininger CJ. L-arginine,tetrahydrobiopterin, nitric oxide and diabetes. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care 2013; 16 (1): 76–82

[18] Rajapakse NW, Chong AL, Zhang WZ, Kaye DM. Insulin-Mediated Activation of the L-Arginine Nitric Oxide Pathway in Man, and Its Impairment in Diabetes; PloS one 2013; 8 (5): e61840

[19] Arana V, Paz Y, González A et al. Healing of diabetic foot ulcers in L-arginine-treated patients, Biomed Pharmacother 2004; 58: 588–597

[20] Power RA, Hulver MW, Zhang JY et al. Carnitine revisted: potential use as adjunctive treatment; Diabetes Diabetologia 2007; 50 (4): 824–832

[21]Teusink B, Diderich JA, Westerhoff HV. Intracellular Glucose Concentration in Derepressed Yeast Cells Consuming Glucose Is High Enough To Reduce the Glucose Transport Rate by 50 %. J Bacteriol 1998; 180 (3): 556–562

[22] Shugart C, Jackson J, Fields KB. Diabetes in Sports. Sports Health 2010; 2 (1): 29–38

[23] Wang TJ et al. Metabolite profiles and the risk of developing diabetes; Nature Medicine 2011; 17: 448

[24] Fischer E et al. Therapy of depression by phenylalanine. Arzneimittelforsch 1985; 25: 132

[25] Morris R. DL-Phenylalanine: Relief from the Chronic Pain of Exercise. Natural Physique 1992; 6: 735–738

[26] Colin MD, Panicker V. Hypothyroidism and Depression; Eur Thyroid J 2013; 2 (3): 168–179

[27]Schulte-Uebbing, C. Depressive Verstimmungen, Müdigkeit, Leistungsschwäche–Morbus Hashimoto: Häufig übersehene wichtige (Teil-) Ursache; gyn 2014; 19: 48–54

[28] Almeida OP, Barclay L. Sex hormones and their impact on dementia and depression: a clinical perspective; Expert OpinPharmacother 2001; 2 (4): 527–535

[29] Glick ID, Bennett SE. Psychiatric complications of progesterone and oral contraceptives; J Clin Psychopharmacol 1981; 1 (6): 350–367

[30]Nadjafi-Triebsch C, Huell M, Burki D, Rohr DU. Progesterone increase under DHEA-substitution in males. Maturitas 2003; 45 (3): 231–235

[31] Soares CN, Zitek B. Reproductive hormone sensitivity and risk for depression across the female life cycle: A continuum of vulnerability? J Psychiatry Neurosci 2008; 33 (4): 331–343

[32] Mukherjee S, Newby E, Harvey JN. Adrenomyeloneuropathy in patients with ‘Addison’s disease’: genetic case analysis. J R SocMed 2006; 99 (5): 245–249

[33]Wedlock N, Asawa T, Baumann A et al. Autoimmune Addison’s disease: Analysis of autoantibody binding sites on human steroid 21-hydroxylase; FEBS Letters 1993, 332 (1–2): 123–126

[34]Kimonides VG, Khatibi NH, Svendsen CM et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA-sulfate (DHEAS) protect hippocampal neurons against excitatory amino acid-induced neurotoxicity; Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95 (4): 1852–1857

[35] Peixoto C, DevicariCheda JN, Nardi AE et al. The effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) in the treatment of depression and depressive symptoms in other psychiatric and medical illnesses: a systematic review. Drug Targets 2014; 15 (9): 901–914

[36]Fabian TJ, Dew MA, Pollock BG et al. Endogenous Concentrations of DHEA and DHEA-S Decrease with Remission of Depression in Older Adults. Biol Psychiatry 2001; 50: 767– 777

[37] Aly HF, Metwally FM, Ahmed HH. Neuroprotective effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) in rat model of Alzheimer’s disease. Acta Biochim Pol, 2011; 58 (4): 513–520

[38]Mikeladze M, Hedrington MS, Joy N et al. Acute Effects of Oral Dehydroepiandrosterone on Counterregulatory Responses During Repeated Hypoglycemia in Healthy Humans; Diabetes 2016; 65 (10): 3161–3170

[39]Wolkowitz OM, Reus VI, Keebler A et al. Double-Blind Treatment of Major Depression With Dehydroepiandrosterone; Am J Psychiatry 1999; 156: 4

[40]Brahimaj A, Muka T, Kavousi M et al. Serum dehydroepiandrosterone levels are associated with lower risk of type 2 diabetes: the Rotterdam Study. Diabetologia 2017; 60 (1): 98–106.

[41] De Heredia FP, Cerezo D, Zamora S, Garaulet M. Effect of dehydroepiandrosterone on protein and fat digestibility, body protein and muscular composition in high-fat-diet-fed old rats; Br J Nutr 2007; 97 (3): 464–470

[42]Auro K, Joensuu A, Fischer K et al. A metabolic view on menopause and ageing; Nature Communications 2014; 5: 4708

[43] Gould DC, Petty R. The male menopause: does it exist? West J Med 2000; 173 (2): 76–78

[44] Maki PM, Dumas J. Mechanisms of Action of Estrogen in the Brain: Insights from Human Neuroimaging and Psychopharmacologic Studies. Semin Reprod Med 2009; 27 (3): 250–259

[45]Harburger LL, Bennett JC, Frick KM. Effects of estrogen and progesterone on spatial memory consolidation in aged females. Neurobiol Aging 2007; 28 (4): 602–610

[46] Toran-Allerand CD, Singh M, Sétáló G Jr. Novel mechanisms of estrogen action in the brain: new players in an old story. Front Neuroendocrinol 1999; 20 (2): 97–121

[47]Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T et al. Postmenopausal hormone therapy and Alzheimer disease, A prospective cohort study. Neurology 2017; 88 (11): 1062–1068

[48]Rybaczyk LA, Bashaw MJ, Pathak DR et al. An overlooked connection: serotonergic mediation of estrogen-related physiology and pathology. BMC Womens Health 2005; 20; 5: 12

[49]Benmansour S, Adeniji OS, Privratsky AA, Frazer A. Effects of Long-Term Treatment with Estradiol and Estrogen Receptor Subtype Agonists on Serotonergic Function in Ovariectomized Rats. Neuroendocrinology 2016; 103: 269–281

[50]Van der Mast RC, Fekkes D. Serotonin and amino acids: partners in delirium pathophysiology? Semin Clin Neuropsychiatry 2000; 5 (2): 125–131

[51] Hong SY, Yang DH, Chang SK.The Relationship Between Plasma homocysteine and amino acid concentrations in patients with end-stage renal disease. J Ren Nutr 1998; 8 (1): 34–39

[52] Seshadri MD et al. Plasma Homocysteine as a Risk Factor for Dementia and Azheimer’s Disease. N Engl Med J 2002; 346 (7): 476–483

[53] Hodges RE, Minich DM. Modulation of Metabolic Detoxification Pathways Using Foods and Food-Derived Components: A Scientific Review with Clinical Application. J NutrMetab 2015; 2015: 760689

[54] Grant DM: Detoxification pathways in the liver. J Inherit Metab Dis., 1991;14 (4):421–430

[55]Mauvais-Jarvis F, Clegg DJ, Hevener AL. The Role of Estrogens in Control of Energy Balance and Glucose. Endocr Rev 2013; 34 (3): 309–338

[56]Piatti PM, Monti LD, Valsecchi G et al. Long-term oral L-arginine administration improves peripheral and hepatic insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2001; 24 (5): 875–880

[57] Hoang HH, Padgham SV, Meininger CJ. L-arginine, tetrahydrobiopterin, nitric oxide and diabetes. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care 2013; 16 (1): 76–82

[58]Malaguarnera M, Vacante M, Avitabile T et al. L-carnitine supplementation reduces oxidized LDL cholesterol in patients with diabetes. American Journal of Clinical Nutrition 2009; 89 (1): 71–76

[59]Howdeshell KL et al. Mechanisms of action of phthalate esters, individually and in combination. Environmental Research 2008; 108 (2): 168–176

[60] WECF. EndokrineDisruptoren und das weiblicheFortpflanzungssystem. Berichtüber den Workshop „The Womens’s Reproductive Health and the Environment” 2014

[61]Gerhard I. Das Frauen-Gesundheitsbuch: Wo Naturheilverfahren wirken, wann Schulmedizin nötig ist. Stuttgart: Trias; 2014

[62] Schulte-Uebbing C, Schlett S, Craiut ID. Werden hormonabhängige Tumoren (Eierstock, Gebärmutter, Brust) durch Morbus Hashimoto gefördert?, CO MED 2014; 40–42

[63] Blount BC et al. Levels of Seven Urinary Phthalate Metabolites in a Human Reference Population. Environmental Health Perspectives 2000; 108 (10): 979–982

[64] Duty SM, Singh NP, Silva MJ et al. The relationship between environmental exposures to phthalates and DNA damage in human sperm using the neutral comet assay. Environmental Health Perspectives 2003; 111 (9): 1164–1169

[65] Fang-Ping C, Mei-Hua C, Ying-Yu-Chen I. Impact of low con- centrations of phthalates on the effects of 17β-estradiol in MCF-7 breast cancer cells. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology 2016; 55 (6): 826–834

[66]Tallberg T. Development of a Combined Biological and Immunological Cancer Therapy Modality. J Aust Coll Nutr&EnvMed 2003; 22 (1): 3–21